Требования по поддержке браузеров должны быть согласованы с заказчиком. Но обычно это Firefox, Chrome, Safari (с ним бывает много бед), для русскоязычного сегмента стоит пробежаться в Opera, но по сути в последних версиях с ним намного меньше проблем ( в связи с переходом на blink). Ну и конечно IE9+ (если нету договоренности о том что бы не суппортить девятый).
Вообще нету разницы в масштабах проектов. Штуки типа префиксы и прочее лучше доверить штукам типа autoprefixer, для кучи штук есть полифилы и шимы (скажем, можно безболезненно использовать es5 в ie, просто подключив полифил, или добавить в ie поддержку селекторов, аля :valid, для ie меньше 10-ой версии.
То есть по сути все сводится к modernizer, полифилам, autoprefixer и смоук-тестам верстки по итогу во всех поддерживаемых браузерах.