Для вашей задачи если приемлемо разные порты использовать — то лучше именно по портам проксировать. Хотя все зависит от того, какого рода приложение. Для http — по заголовкам, ftp — никак (с одним ip).
Если протокол вашего приложения передает домен, то по нему.